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深度水解配方（eHF）是牛奶蛋白过敏（CMPA）治疗中的首选替代喂养配方，目前全球多个指南和共识均推荐牛奶蛋白过敏的管理应从eHF开始。虽然市售eHF都是通过一定工艺将能引起过敏反应的大分子牛奶蛋白水解成短肽及游离氨基酸，以降低牛奶蛋白的致敏性。但并非所有eHF都是一样的，一方面配方营养成分的来源与构成不同，另一方面不同生产商的生产工艺也不同，令不同eHF的配方安全性与有效性有很大差异。在实际使用过程中，eHF的有效性和安全性与其蛋白质的水解程度有关，同时临床结果则是证明eHF有效性的重要证据。
一、eHF的有效性与其蛋白质的水解程度有关
2015年，一项荷兰EuroPrevall队列研究[1]显示，近半数CMPA患儿使用eHF后不能完全缓解症状，这与至少90%[2]的CMPA婴儿可以耐受eHF主流建议不相符，一时引起哗然。但在不久后，就有一项覆盖全球的大型真实世界研究[3]指出（以下简称真实世界研究），之所以存在使用eHF后不能完全缓解症状的情况，与蛋白质的水解程度不足有关。
eHF的生产会经历蛋白质酶解和热处理等过程，使其降解为短肽或游离氨基酸，完全破坏乳清蛋白质、酪蛋白以及β-乳球蛋白（BLG）的抗原决定簇，进而降低过敏原性，在营养价值上与牛奶等同并且安全[4]。因此，eHF最终产品的安全性和有效性取决于多个过程，包括蛋白质水解是否充分（水解后的肽链越大，致敏性越高；而肽链越小，致敏性越低）、是否去除了残留免疫活性肽/蛋白以及生产商的质量控制标准等。
真实世界研究收集了来自全球9个生产商的76个市售eHF，结果显示不同品牌的eHF肽链分子量谱分布有明显不同，“<1200 Da”肽链的比例范围为67%~99％不等。此前荷兰EuroPrevall队列研究中使用的eHF之所以导致近半数CMPA患儿症状得不到缓解，与该配方“<1200 Da”的肽链比例仅为89%有关。真实世界研究指出，“<1200 Da”的肽链比例与残留免疫活性肽/蛋白呈明确负相关关系，这提示eHF中“<1200 Da”的肽链比例越低，配方残存致敏性越高，例如“<1200 Da”的肽链比例高达99%的两款eHF，临床均已证实可有效缓解CMPA患儿过敏症状。
表[3]：不同品牌eHF的肽链分子量谱分布有明显不同
这项研究还发现在某些eHF产品中有大量残留BLG或酪蛋白的免疫活性肽/蛋白（IPP），表明制造过程中存在水解不完全和/或污染的可能，某些产品甚至还观察到显著的批次间或批次内差异，这证明一些eHF存在生产过程中水解不充分、质量控制水平不达标等问题，这些均可影响eHF的安全性与有效性。因此选择eHF时，需重点关注水解程度与质量控制水平。
二、临床实践结果是证明eHF有效性的重要证据
除了蛋白质的水解程度能够影响eHF的有效性与安全性外，临床实践使用效果也是证明eHF有效性的重要证据。以在真实世界研究中“<1200 Da”的肽链比例较高的eHF为例，该配方的安全性和有效性早在2008年时就有针对 CMPA 婴儿目标人群的随机对照研究得到证实[5]。但在常规临床实践中使用eHF的研究很少，并且关于eHF营养治疗开始后 CMPA 症状进展的文献也很有限。2022年，法国的一项前瞻性非干预性研究[6]观察了疑似或确诊CMPA婴儿首次服用该eHF后3~5周的症状进展情况。研究结果显示，在刚入组时大多数婴儿有2到4种不适症状，而在使用eHF喂养3~5周后，四分之一的婴儿CMPA 相关症状完全清除，90%的婴儿观察到症状强度减轻。所有常见的不适症状均得到改善，其中每日哭闹和反流的持续时间得到明显改善，特应性皮炎、便血和大便异常也显著减少，所有婴儿的荨麻疹和速发过敏反应均得到缓解。图[6]：将入组和使用后的症状频率（数量）进行比较，n=135
这项研究证实，“<1200 Da”的肽链比例较高的eHF具有改善CMPA患儿胃肠功能、缓解特应性皮炎等过敏不适症状的重要作用，并可针对性地解决因牛奶蛋白蛋白引起的过敏，还能促进CMPA患儿的生长发育。
综上所述，评判eHF是否安全、有效的重要关键在于“<1200 Da”的肽链比例和临床有效性证据。“<1200 Da”的肽链比例越高，配方残存致敏性越低。不同生产商的生产工艺间存在较大差异，一些eHF存在生产过程中水解不充分、质量控制水平不达标等问题。除了工艺层面，临床试验结果则是证明一款eHF安全有效的直接证据。因此在选择eHF时应选择正规厂商生产的经过临床有效性验证、兼具肽链小与临床证据多的产品，可帮助避免使用无效、延长过敏治疗进程，加剧过敏症状等不良情况发生。小结并非所有深度水解配方都是一样的，深度水解配方最终产品的安全性和有效性取决于多个过程，包括蛋白质水解是否充分、是否去除了残留免疫活性肽/蛋白以及生产商的质量控制标准等。
临床实践证实，“<1200 Da”的肽链比例高达99%的深度水解配方，可以显著改善牛奶蛋白过敏患儿多种不适症状，还能促进牛奶蛋白过敏患儿生长发育。
为保障有效性与安全性，在选择深度水解配方时应选择正规厂商生产的经过临床有效性验证、兼具肽链小与临床证据多的产品。
参考文献：
[1]Petrus NC, et al. Remaining symptoms in half the children treated for milk allergy. Eur J Pediatr. 2015 Jun;174(6):759-65.
[2]欧洲儿科胃肠、肝病和营养学会, 儿童牛奶蛋白过敏的诊断方法和治疗原则-欧洲儿科胃肠、肝病及营养学会胃肠专业委员会应用指南[J]. 中国儿童保健杂志, 2013, 21(2):220-2.
[3]Nutten S, et al. Peptide size profile and residual immunogenic milk protein or peptide content in extensively hydrolyzed infant formulas. Allergy. 2020 Jun;75(6):1446-1449.
[4]任文娟,李佳,高春燕等.深度水解蛋白配方奶粉治疗婴幼儿牛奶蛋白过敏的临床疗效分析[J].中国妇幼保健,2018,33(16):3729-3731.
[5]Niggemann B, Von Berg A, Bollrath C, et al. Safety and efficacy of a new extensively hydrolyzed formula for infants with cow’s milk protein allergy[J]. Pediatric allergy and immunology, 2008, 19(4): 348-354.
[6]Lemale J, et al. Managing Cows Milk Protein Allergy with an Extensively Hydrolyzed Formula: Results from a Prospective, Non-Interventional Study in France (EVA Study). Nutrients. 2022 Mar 12;14(6):1203.
[7]GB 25596-2010,食品安全国家标准 特殊医学用途婴儿配方食品通则[S].
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