今日，Cassava Sciences宣布了在研口服阿尔茨海默病疗法simufilam的2期临床试验结果。在这项单臂、开放标签安全性研究中，simufilam表现出良好的安全性和耐受性。在探索性疗效终点方面，47%接受治疗的患者在评估认知衰退的ADAS-Cog评分上，在接受治疗1年后与基线相比，改善4.7点。该公司已经启动3期临床试验，评simufilam治疗轻中度阿尔茨海默病患者的效果。
阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，已经成为危害老年人健康的重要威胁和人类社会的重要经济负担。针对阿尔茨海默病，除了直接靶向传统靶点β淀粉样蛋白或Tau蛋白，更多公司在探索其它与疾病相关的作用机制。Simufilam的靶点细丝蛋白A（filamin A，FLNA）是在大脑中高度表达的一种支架蛋白。在患者大脑中，FLNA的构象发生改变，这让β淀粉样蛋白片段（Aβ42）能够通过与受体结合，引发过度磷酸化的tau蛋白的产生，以及炎性细胞因子的释放。
Simufilam是一款口服小分子化合物，它的靶点不是淀粉样蛋白，而是通过与FLNA结合，恢复它的正常构象和功能，阻止Aβ42的信号传导，因此具有通过靶向一个靶点，同时减少神经变性和神经炎症的潜力。
▲Simufilam的作用机制（图片来源：Cassava Sciences公司官网）
这项研究注册了超过200名轻中度阿尔茨海默病患者，他们的简易精神状况检查量表（MMSE）评分在16-26之间。患者接受simufilam口服疗法治疗1年以上，主要疗效终点为12个月时的ADAS-Cog评分与基线相比的变化。ADAS-Cog是评估阿尔茨海默病患者认知功能的综合评分，分数范围在0-70之间，分数越高，代表认知能力越低。
试验结果显示，接受治疗12个月后，轻度阿尔茨海默病患者亚群（定义为MMSE评分21-26）的ADAS-Cog评分从15.0（±6.3）改善为12.6（±7.8）。然而中度阿尔茨海默病患者亚群（MMSE评分16-20）的ADAS-Cog评分从25.7（±9.2）升高到30.1（±13.1）。新闻稿指出，整个患者群体中47%的患者ADAS-Cog评分出现改善，这些患者的平均评分降低4.7（±3.8）点。
阿尔茨海默病药物发现基金会（ADFF）的药物开发执行主任Laura Nisenbaum博士在接受行业媒体BioSpace采访时表示，ADAS-Cog评分的改善是潜在积极的结果。不过，需要注意的是，这一结果来自开放标签安全性研究，这意味着所有的患者、护理人员和医生都知道患者在接受药物治疗，因此对数据的解读需要谨慎。她表示，由于这一试验没有安慰剂组对照，难于准确评估认知能力改善。
安全性方面，100 mg剂量的simufilam表现出良好的安全性和耐受性，未发现药物相关严重不良事件。在7%以上的患者中出现的治疗相关不良事件（TEAE）包括COVD-19（12%），尿道感染（10%）和头痛（9%）。
“我对这些1年数据感到非常兴奋。”Cassava Sciences公司总裁兼首席执行官Remi Barbier先生说，“Simufilam是我们有条不紊开发的创新候选药物。这项开放标签安全性研究达到了它的目的。在2023年我们还将公布随机对照认知能力维持研究的顶线结果。”
参考资料：
[1] Cassava Sciences Announces Positive Top-Line Clinical Results in Phase 2 Study Evaluating Simufilam in Alzheimer’s Disease. Retrieved January 24, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/01/24/2594355/8339/en/Cassava-Sciences-Announces-Positive-Top-Line-Clinical-Results-in-Phase-2-Study-Evaluating-Simufilam-in-Alzheimer-s-Disease.html
[2] Cassava Sciences Shares Fall As Alzheimers Candidate Worsens Patients With Moderate Disease. Retrieved January 24, 2023, from https://www.benzinga.com/general/biotech/23/01/30552621/cassava-sciences-shares-fall-as-alzheimers-candidate-worsens-patients-with-moderate-disease
[3] Cassavas Mixed Alzheimers Data Underwhelms Investors (Updated). Retrieved January 24, 2023, from https://www.biospace.com/article/cassava-s-mixed-mid-stage-alzheimer-s-data-doesn-t-impress-investors-/
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