作者：二甲双胍
2016 年 4 月 6 日，随着墨西哥某间产房里的一声啼哭，一名健康而特殊的婴儿诞生了。
之所以说「特殊」，不仅因为他的诞生满足了一对父母对于健康宝宝的梦想，更是因为，这名试管婴儿融合了来自三名「亲生父母」的 DNA。
他是世界首例「三亲婴儿」。
世界首例三亲婴儿和张进医生的合影
图源：参考资料
致命遗传
这是一对来自中东的夫妇。
二十多年来，他们寻求爱情结晶的道路却异常坎坷：不仅经历了 4 次流产，好不容易诞下的两名孩子也分别在 6 岁和 8 个月时夭折。
给这个家庭蒙上阴影的疾病被称为 Leigh 综合征，这是一种罕见而致命的遗传性疾病，最常以常染色体隐性模式遗传和 X 连锁遗传模式遗传。
但是，大约有 20～25% 的 Leigh 综合征呈线粒体遗传，线粒体 DNA 的突变基因引起氧化磷酸化的障碍，从而影响 ATP 的产生，使得脑干和基底神经节中的关键细胞长期缺乏能量而死亡，同时也会造成心脏和骨骼肌等高耗能细胞受损。
这种疾病通常发生在婴儿期，常见的表现有腹泻、呕吐、吞咽和吮吸困难，患儿的身体肌肉系统变得虚弱，神经系统开始无法控制全身肌肉，出现共济失调。随着病情进一步发展，心脏和肺功能也会受到损伤，导致患儿最终死于多器官衰竭。
Leigh 综合征常染色体遗传模式和 X 连锁遗传模式（图源：参考资料）
不幸的是，这对中东夫妇面临的正是线粒体遗传的 Leigh 综合征：妻子 1/4 的线粒体恰好携带了 Leigh 综合征的基因突变。
尽管妻子本人并没有发病，但由于受精卵的细胞质几乎完全由卵细胞提供，所以隐藏在线粒体中的突变基因也会因此遗传给后代。因此，Leigh 综合征在这个家庭的遗传谱系里成为了难以避免的母系遗传病。
而目前，线粒体遗传的 Leigh 综合征还没有治愈的方法，补充硫胺素、辅酶 Q10、核黄素等的「鸡尾酒」疗法只能对部分类型的 Leigh 综合征起到有限效果。同时，Leigh 综合征的预后非常差。根据线粒体 DNA 缺陷程度不同，患者常在婴儿、儿童时期就夭折。
那么，这对夫妇还有可能生育出一个健康的宝宝吗？
留给他们的选择十分有限。
有人建议，可以使用完整的供体卵母细胞以规避线粒体遗传的风险，但这对夫妇认为，这种方法不能生育流淌着自己血脉的亲生骨肉；也有人建议，通过三代试管婴儿技术，对胚胎进行植入前遗传学检测，但是，对于线粒体疾病，三代试管婴儿技术目前难以排除线粒体 DNA 突变导致的线粒体遗传病。
甚至有人建议，可以考虑领养。但这对夫妇仍然没有放弃，他们来到了位于纽约的新希望生殖医学中心（New Hope Fertility Center）。
New Hope Fertility Center
图源：Google
线粒体替代疗法
新希望生殖医学中心的一名华裔医生张进（John Zhang）接待了这对夫妇。在了解了他们的情况后，张医生提出了一项大胆的方案——线粒体替代疗法。
所谓线粒体替代疗法，即将受精卵的核移植到去核的供体卵细胞质中，通过这种方法，融合了来自母亲的卵子细胞核 DNA，供体的卵子中细胞核外 DNA 和父亲的精子细胞核 DNA，以此避免亲代线粒体的异常基因遗传给子代。
目前，进行线粒体替代疗法的主要方案有三种，原核移植、纺锤体移植和极体移植。
原核移植，指的是让父亲的精子与母亲和供体的卵子分别结合受精，得到两个受精卵，在早期胚胎阶段将供体受精卵的核移走，并植入母亲受精卵的核。
原核移植
图源：参考资料
纺锤体移植，则是在受精前进行，将母亲的 MII 期卵母细胞（第二次减数分裂中期的卵母细胞）中的纺锤体复合体提取出来，移植到供体相应的卵母细胞中，再进行受精。
纺锤体移植
图源：参考资料极体移植则是第三种方式。初级卵母细胞在两次减数分裂过程中，会产生第一极体和第二极体，因为含有较少的细胞质，最大限度地减少了携带线粒体 DNA 的可能性。在极体移植过程中，可将母亲的极体直接与去核供体卵母细胞直接融合，以达到线粒体替代疗法的目的。
综合种种因素考虑，医生团队和这对夫妇选择了纺锤体移植。
首先，他们取得了 28 个供体卵母细胞，又从中选出 8 个卵母细胞成为纺锤体移植的「预备队」，同时，医生们对取自同一供体的其他卵母细胞进行了线粒体 DNA 的测序，均未发现致病突变。
随后，医生们在这名母亲的两个卵巢周期中收集了 29 个卵母细胞，但由于卵母细胞的整体质量较差，只有 9 个成熟的卵母细胞（MII 期卵母细胞）。最终，医生们从中选出了 5 个进行纺锤体移植。
纺锤体移植过程
图源：参考资料
经过纺锤体移植后，「全新组合」的卵母细胞接受了卵胞浆内单精子注射，其中，有 4 个卵细胞成功受精并发育成囊胚。
37 周后，母亲顺利诞下一名男婴。新生儿体重 3180g，身长 51.5cm，1 分钟和 5 分钟的 Apgar 评分均为 9 分。截至论文发表，这名「世界第一」的男婴已经 7 个月大，一直非常健康。
张进医生说：「为了这个时刻，我们整个团队已经努力了二十余年。」
论文截图
质疑和争论
随着世界首位「三亲婴儿」的一声啼哭，科学界的目光开始关注到这项史无前例的研究。
首先，对于安全性和有效性的质疑汹涌而来。
理论上，在进行线粒体替代疗法时，很难 100% 避免母亲的线粒体 DNA 在移植过程中完全不会进入供体卵细胞内。尽管在实际操作中，操作者可以尽可能将母亲线粒体 DNA 的比例降到最低，但是，随着胚胎的进一步发育，有缺陷的「遗留」线粒体的比例可能会逐步上升并表现出疾病，甚至还可能通过代际遗传，在后代中再次表现出线粒体遗传病。
对于这个问题，医生团队对这名男孩的不同组织进行了测试，结果显示，尿液中细胞检出 2% 的线粒体 DNA 突变，包皮细胞中的比例则超过 9%。而相较之下，男孩母亲的检测结果显示，她的血液、尿液和毛囊中分别有 23%、24% 和 33% 的线粒体 DNA 突变。
图源：参考资料
从数值上来看，男孩目前的检测结果还算不错，但是，这些线粒体 DNA 突变在不同组织中存在较大差异，而在不进行侵入性手术的前提下，医生们无法检测男孩心脏、肺部、脑部等重要器官中线粒体 DNA 突变的比例，因此，不能完全确保这些性命攸关的器官在数十年的运行中，不会表现出 Leigh 综合征。
此外，一些动物试验中发现，不同来源的线粒体融合的细胞可能也会导致神经系统或代谢疾病。而来自不同母亲的线粒体 DNA 和核 DNA 之间能否兼容，目前仍没有确切答案。
除了安全性问题，「三亲婴儿」面临的伦理问题更是引发了不少争论。
一些研究人员认为，尽管通过线粒体替代疗法出生的孩子被称为「三亲婴儿」，被媒体报道为「拥有三个生物学上的父母」或「拥有两个亲生母亲」，但不可否认的实际是，线粒体 DNA 仅占 DNA 总量的 0.1%，在整个基因组中的遗传贡献很小。
也就是说，这一技术如果仅用于预防严重的线粒体疾病，实际上并不会对整个基因组造成太大的改变，对于一个人的特征几乎没有其他影响。
但是，反对声音则认为，「三亲婴儿」涉及到的细胞核移植技术与体细胞克隆技术十分相似，批准「三亲婴儿」的广泛开展，很有放任科学逐渐逼近克隆人的红线。同时，这种技术本身还不成熟，产生的人类胚胎可能存在不可预知的缺陷。
另一方面，「三亲婴儿」将来自三个人的不同基因进行重组，在一定程度上是一种遗传改造技术，假如有人通过这种手段融合不同基因，对人类进行有目的设计和优化，后果将不堪设想。
线粒体替代疗法中的原核移植还经历着更为严苛的考验。这项移植方式涉及到受精卵层面的操作，破坏了供体原本的受精卵，被不少反对声音认为是在破坏早期胚胎。开头提到的这对中东夫妇也正是因为宗教信仰而拒绝接受原核移植。
第四代试管婴儿技术
尽管争议不断，在线粒体替代这项技术仍一直在前行。
起初，由于大多数国家对这项技术没有明确表态，不少研究团队相继前往政策相对宽松的墨西哥、乌克兰和希腊等国家开展研究，尽管这些研究推动了技术的发展，但同时也引发社会对于辅助生殖技术监管缺位的担忧。
在前面提到的世界首例「三亲婴儿」诞生时，由于美国尚未批准线粒体替代疗法这项技术，张进医生团队和夫妻二人最终选择前往墨西哥，并获得了墨西哥诊所内部审查委员会的特别批准。
2016 年，张进医生因完成世界首例「三亲婴儿」而入选 Nature 2016 年度十大科学人物，但在 2017 年论文发表后，FDA 向张进发出警告信，要求他及所在诊所停止对这种技术的进一步宣传。
FDA 警告信部分内容
图源：参考资料
英国是世界上第一个批准线粒体替代疗法的国家。2015 年 2 月，英国下议院以 382 票赞成、128 票反对的结果，通过了这项历史性法案，批准受许可的诊所，为因线粒体疾病而无法生育的患者进行线粒体替代疗法。
随后，英国人类受精和胚胎学管理局 (HFEA) 对这项技术展开了更多的审查，并在 2017 年 2 月向颁发出了第一个线粒体替代疗法许可证。
新加坡紧随英国之后，从 2018 年起对线粒体替代疗法——尤其是极体移植——进行了广泛讨论，很有可能将成为世界上第二个批准这项疗法的国家。
2014 年，美国 FDA 曾组织顾问小组就线粒体替代疗法召开听证会，得出结论，是否批准该疗法需要评估更多数据，例如猴子实验的长期健康结果。2016 年，美国医学研究院发布报告，指出线粒体替代疗法符合伦理，并且被认为是安全有效的，敦促美国批准这一疗法实施。目前，FDA 正在对这项技术进行重新评估。
不过，仍有一些国家对此持保守态度。如澳大利亚，目前仍以《人类克隆生殖法》为据，禁止线粒体替代疗法在人类身上开展。
在中国，线粒体替代疗法作为第四代试管婴儿技术虽已展开部分试验，但目前，由于我国对于该项技术的政策仍不明确，暂无临床试验开展。
2017 年 1 月 5 日，世界上第二个「三亲婴儿」诞生于乌克兰，这项操作经过了乌克兰生殖医学会的许可。
2019 年 4 月 9 日，希腊诞生了一名同样被冠以「世界第一」头衔的「三亲婴儿」。因为这名孩子的诞生并非为了治疗遗传疾病，而是为了治疗不孕症。
毫无疑问，线粒体替代疗法是医学领域一项重大突破。对于饱受线粒体遗传病困扰的家庭，如何在道德和法律允许的范围内生育自己的亲骨肉，线粒体替代疗法似乎是目前唯一的可能。
遗传伦理的争论已经持续了数百年，医疗技术怎样才能在伦理规范下惠及更多患者，仍是一个任重而道远的命题。（策划：z_popeye、gyouza）
致谢：本文经 温州医科大学附属第二医院妇产科主治医师 卢晓声、山东大学附属生殖医院主治医师 姚志娜、上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学科主治医师 路瑶 专业审核
【注】
温州医科大学附属第二医院妇产科主治医师 卢晓声 审核意见：
在患者心目中，第三代、第四代试管婴儿应比第一代、第二代更好更高级。在辅助生殖工作者的眼中，每一次技术的重大革新，都是我们对自然规律的挑衅和试探。
所谓的「三亲婴儿」，也曾被称作「第四代试管婴儿」，实质上是一种生殖细胞的基因治疗技术，可视作一次对人类细胞的「转基因」——将母亲有遗传病基因的线粒体更换，达到阻断疾病遗传、优生优育的目的。
线粒体置换和克隆技术、基因编辑等一样，让无数科学家跃跃欲试，就如武林高手对绝世秘笈、神兵利器的渴望。这些「逆天」的技术，非但对传统伦理、个体尊严以及宗教信仰上产生了巨大的冲击，也带来了很多无法预见的风险。
我们敬佩这些科学家对遗传与辅助生殖技术上的孜孜以求与殚精竭虑，也要明白任何针对人类遗传的技术，必须有充分控制它、制约它的因素存在，方能开展应用。技术本身没有对错，重要的是使用它的人。正所谓：德不近佛者、才不近仙者不可为医。掌握了这门技术的一群人，内心必须仍然对自然充满着深深的敬畏。
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[19]https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_1766630来源：丁香园